子宫颈TBS报告系统读书体会26

读书体会进入到第五章，将要讨论的是关于宫颈鳞状上皮内病变一系列的问题，这也是整个宫颈TBS的核心部分，因为宫颈细胞学作为宫颈癌的一种筛查手段，最重要的就是把鳞状上皮内病变筛查出来，通过进一步检查发现是否有高度鳞状上皮内病变，并做针对性的处理，从而达到早期发现，早期治疗的目的。

宫颈鳞状上皮内病变，与HPV的感染，致癌机制密切相关。鳞状上皮内病变的LSIL与HSIL二级分类法，对应的就是HPV感染和HPV致病机制，也就是其游离状态和整合状态的两种生活史。

只有真正理解了HPV不同状态下，机体细胞的变化原理，才能更深入的掌握其形态学的改变。因此，我们先从病理的角度来了解下HPV：

20世纪80年代以前，由于乳头瘤病毒和多瘤病毒都是双链环状DNA病毒，其颗粒为二十面体的无包膜病毒，所以被认为是同一科的病毒，称为乳多空病毒。80年代随着测序及其功能研究的深入，发现两者基本上无共同之处，多瘤病毒基因组全长约5KB，而HPV基因组全长将近8KB。两者在核酸和氨基酸上几乎无同源序列。所以国际病毒分类委员会取消了乳多空病毒科，设立乳头瘤病毒科和多瘤病毒科。

根据HPV各型别致病力大小或致癌危险性大小不同可将感染生殖道和肛门的HPV分为低危型和高危型两大类。高危型HPV感染被视为几乎所有宫颈癌发生的必要条件，全球范围的研究结果显示，在绝大多数的宫颈癌患者体内检测到高危型HPVDNA的存在，其中HPV16型、18型、45型和31型感染占80%。低危型HPV一般与尖锐湿疣或低度鳞状上皮内病变相关，极少引起浸润癌。关于高危型与低危型的划分，国际上许多机构都给出了参考建议，依据WHO国际癌症研究机构（IARC）及其他国际组织的研究成果，建议将HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68等13种基因型列为高危型别，26、53、66、73、82等5种基因型列为中等风险型别。高危型与低危型HPV的不同在于：病毒基因组的致癌基因将正常细胞转化为恶性细胞的风险高低不同；低危型HPV的转化潜力很小。

“宫颈癌是常见HPV感染发生的偶然事件，却具有必然性”，这句话精辟的阐述了HPV与宫颈癌之间的关系。其中的三个关键词是：“常见”，“偶然”和“必然”。通过一组数据我们可以很清楚的理解前面2个词代表的意义：年EUROGIN分析了-年全球万份样本，全球正常细胞学妇女HPV感染率为11.7%，非洲21.1%，美洲11.5%，欧洲14.2%，亚洲9.4%（国内数据通常都高于这个值）。平均8-24个月的HPV感染可以发生CIN1,2,3，再平均8-12年可发生浸润癌，（宫颈癌的发病率约为13/10万）。十分之一的感染率说明“常见”，十万分之十三的发病率说明“偶然”。关键是如何去理解“必然性”。

HPV自然生活史（游离状态）——相安无事。

HPV通过胞吞作用使整个病毒颗粒侵入上皮基底层细胞，继而通过不明的机制被传送到细胞核。病毒颗粒就像一个四处游荡的坏人，他希望找到一个适合生活的地方安定下来，外阴，阴道和宫颈口阴道部的区域被覆的是厚厚的鳞状上皮，就像一个个大院外面厚厚的墙壁，密不透风，HPV病毒无法入侵，而且表层的鳞状上皮细胞他也觉得不适合居住（细胞老了，没营养）。直到他无意中找到了移形区，才发现了一道可以进入院子的裂缝——移形区的组织学特点是由厚厚的鳞状上皮突然演变为单层的柱状上皮，生理上的小缺陷提供了病毒入侵基底层细胞的门户。HPV病毒通过移形区进入到基底层鳞状上皮的细胞核（细胞嫩，营养丰富），终于找到了适合生活的房子。

①细胞核同时也是人体DNA储存的场所，我们可以把这个大房子比喻成“两房一厅”，当HPV也住进来之后，最常见的一种情况就是两者各住各的卧室，互不干涉，相安无事。这种情形我们就叫病毒的游离状态，可以通俗的理解为病毒和人体DNA合租在一起。

②合租状态下，HPV这个坏人也是非常老实的，随着所寄生的细胞生长成熟，，病毒基因中的E1，E2，E4，E5低表达，有利于病毒基因组的维持和细胞增生。这个阶段，HPV的主要工作就是不断繁殖后代，通常一个周期下来，一个病毒可以繁殖10到个子代病毒。当HPV感觉所寄生的细胞慢慢成熟，养分越来越少的时候，他也知道不久的将来所寄生的细胞就要彻底衰老死亡或者从机体脱落了，因此在后期，病毒不再繁殖，而是为将来脱离机体做一些准备工作：随着宿主角质细胞开始分裂并逐渐分化为上皮表层，L1和L2蛋白表达促使病毒组装形成感染性病毒颗粒，其特征是在病毒表面形成衣壳，使病毒抵抗机体免疫及生活的能力大大增强。而E4高表达则使细胞胞浆破坏，凹陷，促进病毒释放。释放出细胞外的病毒颗粒，被机体清除，也可以再次倾入基底层细胞或者通过性传播的方式感染其他的个体。

③合租状态下，被病毒感染的细胞又将如何变化呢？由于HPV这个坏人没有跑到人体DNA所生活的这个卧室里面来，所以细胞的生长成熟并没有受到影响，还是有着从基底层细胞生长的表层成熟细胞的能力，但是毕竟有一个坏人就在隔壁，多少还是影响了细胞生长的方式，比如出现基底层细胞的排列稍显紊乱，棘细胞层的细胞增生，包括表层细胞核的增大等现象，当然也包括部分细胞由于HPV病毒E4基因组的高表达而造成的核周空匀。这一系列的变化，是全层的改变，无论最终形成临床所见的何种病症，都有一个共同的特征：那就是鳞状细胞有着从基底层到表层成熟的能力。

④总结一下HPV病毒感染机体之后的游离状态：就好比正常的屋子里，来了个坏人，但是很老实的住了一段时间，大半年之后就离开了。虽然对房间有一些破坏，虽然使人提心吊胆，但毕竟没造成什么恶劣的后果，等坏人走了，以前一切受影响的细胞大多会逐渐回复正常，两者之间是一个相安无事的过程。绝大部分女性感染HPV后，经历的都是这样一个过程，即使没有发现病毒，经历6到9个月的时间，通过机体的免疫力就把病毒清除了，一些前期病变自然转愈。对于普通女性来说，HPV病毒感染并没有那么可怕，有句话说得非常好：HPV感染就相当于下生殖道的一次普通感冒。感冒偶尔也会引起死人，但是没有人会因为感冒了就恐慌,HPV感染也是如此，毕竟最终引起宫颈癌的也只是一个小概率的事件，只要定期的进行宫颈癌筛查，是完全可以发现并且治愈的。

HPV自然生活史（整合状态）——两败俱伤。

①绝大部分的HPV感染是一过性的，70%的一年内病毒被清除，90%的两年内病毒被清除。只有高危型HPV病毒持续性感染（2年），才会增加病毒和人体DNA发生整合的概率。

②回到我们开始举的那个例子，HPV和人体DNA共住在同一个房子中，开始的时候各住各的，相安无事，但是时间久了，“日久生情”。某一天，HPV终于按捺不住，闯进了人体DNA生活的卧室，两者之间发生了结合。就好比情侣接吻一样，病毒和人体DNA发生整合，可能由于基因序列的相似性，通常发生在病毒的E2基因组的部位。病毒整合之后，E2基因组的功能丧失，而在病毒的早期基因组中，E2的作用就是保持E6，E7的平衡，所以其结果就是HPV整合导致E2片段缺失，失去了对E6，E7的正常调控，导致其过度表达。

③E6，E7有着另外一个称号——癌基因：E6与P53结合并使之降解，并能阻止和干扰细胞凋亡，引起细胞无限增生导致永生化。E7与pRB结合，使E2F得以释放，从而使细胞周期由G1期向S期转化，细胞周期失控而向恶性转化。E6，E7的高表达，导致宿主上皮细胞发生不成熟转化，病毒L1基因丢失，病毒不能形成完整的感染颗粒，机体也无法识别加以清除。

总结这样一个过程，就是病毒的整合状态与游离状态比较，通俗的理解就是由合租变为了同居。深受HPV毒害的细胞永远停滞在幼稚的阶段，无法生长成熟。当然，病毒也无法在这样的环境下繁殖后代，合成衣壳，最终也就随着寄生细胞的恶变而走向灭亡。所以这是一个两败俱伤的结果。因此选择这条路的病毒也是很少，但是一旦走上，就是一条不归路，也就是最开始HPV与宫颈癌之间关系中的“必然性”。

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了解HPV，我们再来看看宫颈癌的发展规律：HPV感染移形区的基底层鳞状上皮细胞，进入到细胞核以内，大部分病毒呈现一种游离状态，随着细胞的生长病毒繁殖自己的后代，然后在细胞成熟脱落的时候，病毒颗粒也释放出来，通过性传播的方式感染其他的个体或者再次进入宫颈处的细胞内，病毒颗粒释放出啦后，机体通过自身的免疫，通常可以进行清除，也就是我们所说的一过性感染（病毒在体内存在的时间大约6到9个月左右），这个阶段所产生的细胞形态学变化，我们称之为LSIL；组织学改变则包括CIN1，湿疣病变，扁平疣，乳头状瘤等一系列变化，它们的共同特征是鳞状细胞有着成熟的过程；这些改变的风险系数很低，现在已经不称为癌前病变，临床的处理原则也是以密切随访为主，不主张过度治疗。

但是有些个体由于免疫力低下，或者反复感染，导致HPV在体内长时间存在，这样就大大增加了病毒整合进人体DNA的概率，病毒整合常见于高危型HPV（高危型HPV的整合能力大约是低危型的倍），病毒整合进去以后，E6，E7癌基因高表达，破坏人体细胞正常的凋亡机制和生长周期，导致异倍体细胞大量增殖而人体无法清除，发生高度病变甚至癌变。这个阶段细胞形态学的变化称之为HSIL；组织学的包括CIN2和CIN3，全层的细胞都比较幼稚，中表层的细胞具有分裂能力，细胞异型也明显；病变到达高级别之后，虽然有一部分仍然可以自愈，但同时也具备了较高进展到癌的可能性，因此这个阶段的病变是临床医生必须高度重视并进行相应处理的。活检证实并治疗通过细胞学筛查发现的高级别病变，是整个宫颈癌筛查环节的核心。

极少数病人感染HPV发展到高级别，是不幸的，“上天关上一扇门的时候，也会打开一扇窗”，宫颈癌的发展就是如此，从感染HPV发展到HSIL，需要的时间不长，一般2到3年就有可能形成，但是从HSIL进展到浸润癌，却需要接近十年漫长的过程。正因为如此，宫颈癌筛查才变得格外有意义，事实也证明那些被确诊为宫颈癌的女性，绝大部分都是从未接受过宫颈细胞学或者HPV筛查。

总结宫颈癌发展的规律，我们已经知道有着LSIL和HSIL这样的过程，但是疾病的发生并不一定遵循先到低级别，再到高级别，最后到癌这样一条路径。病毒感染机体之后，只有两种状态：游离状态或者整合状态。就好比被病毒感染的女性一开始就站在了岔道口，要么往低级别那条路走，要么直接走到高级别那条路上，先在低级别路上走一段时间，再转到高级别道路上来的，反而是少数现象。这也是随着性开放的程度增加，女性感染HPV的年龄越来越早，年轻女性的HSIL甚至宫颈癌也越来越多的病理机制。

今天先不谈形态学，理论的讲解怕枯燥，所以举了一些例子，不恰当的地方还请大家谅解。

我当初读HPV这些理论知识的时候，没有人用通俗的语言给我讲解，自己一个人翻阅参考书，对着机制图反复琢磨，一页书足足看了三天。图片就是我当初自己反复琢磨的那一页，回想当年，已经记不清是在嘈杂的办公室还是在轰鸣的车厢或者机舱静静的读书去体会。但我喜欢自己那种状态。

今天这一篇，也是一种怀念。

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